Краткое содержание:

• Витамин Д является скорее гормоном, чем витамином, что делает его объектом профессиональных интересов эндокринологов. К слову, дефицитами других витаминов мы не занимаемся.

• В оптимальных условиях большая часть витамина Д (до 80-90%) образуется в коже из производного холестерина под действием УФ-лучей, остальное количество поступает с пищей.

• Витамин Д, образованный в коже или поступающий с пищей депонируется (запасается) в организме (преимущественно в жировой ткани) в неактивной форме. Для своей активации он проходит два последовательных этапа гидроксилирования в печени и в почках с образованием 1,25-дигидроксихолекальциферола (кальцитриола) - активной формы витамина Д.

• Основным эффектом витамина Д является поддержание адекватного уровня кальция в крови и участие (скорее косвенное) в минерализации костной ткани. Дефицит витамина Д в детском возрасте приводит к развитию рахита, а во взрослом возрасте - остеомаляции и остеопорозу.

• Поскольку рецепторы витамина Д (VDR) присутствуют практически во всех ядросодержащих клетках, витамин Д (а именно кальцитриол) потенциально может оказывать положительное влияние на мышечную ткань, снижать риски развития рака, некоторых инфекций и аутоиммунных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета, психических болезней и т.д. Однако, качественных клинических исследований, оценивающих эффективность дополнительного приема витамина Д с целью профилактики этих состояний, практически нет. Данные имеющихся исследований указывают на то, что хоть сколько-нибудь значимое преимущество от приема витамина Д (именно для получения «внекостных» эффектов) получают люди с исходно низкими уровнями витамина Д в крови (ниже 20 или даже 10 нг/мл при норме 30-100 нг/мл), которым и так следовало бы его принимать для профилактики остеомаляции и остеопороза.

• Препаратом выбора для профилактики дефицита витамина Д является колекальциферол (эргокальциферол, если Вы веган)

• Оптимальной профилактической дозой для большинства взрослых людей является 800-1000 МЕ в сутки

• Максимальными дозами, которые можно принимать длительно без контроля, являются 4000 МЕ в сутки и 10000 МЕ в сутки у пациентов с факторами риска дефицита витамина Д (выраженное ожирение, мальабсорция и т.д.)

• Прием витамина К в дополнение к витамину Д не рекомендован из-за отсутствия убедительных доказательств преимуществ такого подхода

Примерно 80-90% от всего запасенного в организме здорового человека витамина Д синтезируется в коже из 7-дегидрохолестерола (производного холестерина) под действием ультрафиолетового излучения. При этом даже кратковременное воздействие солнечных лучей на открытые участки кожи (лицо, руки) способствует синтезу ~ 200 МЕ витамина Д в день. Следует отметить, что избыточное воздействие УФ-лучей не приводит к избыточному накоплению витамина Д, т.к. в таких случаях он быстро конвертируется в неактивные формы (люмистерол, тахистерол, 5,6-трансвитамин Д, супрастерол), защищая организм от передозировки. Остальное количество поступает с пищей.

Витамин Д, образующийся в организме под действием УФ-излучения, и поступающий с пищей не имеет биологической активности и представлен двумя формами: витамином Д3 (холекальциферолом) и витамином Д2 (эргокальцифелором). Последний в организме не образуется и поступает в организм только с растительной пищей.

Витамин Д является жирорастворимым и нерастворимым в воде. Будучи синтезированным в коже, он попадает в кровоток и связывается со специфическим транспортным белком - белком, связывающим витамин Д (vitamin D binding protein (VDBP)), позволяющим ему перемещаться в водной среде. Витамин Д, поступающий с пищей (как колекальциферол, так и эргокальциферол) в кишечнике упаковываются в хиломикроны (класс липопротеинов, способных растворяться в воде благодаря своему белковому компоненту) и по лимфатическим путям поступают в кровь.

Первый этап активации витамина Д происходит в печени, где под действием фермента 25-гидроксилады он превращается в 25-ОН витамин Д3 и 25-ОН витамин Д2, соответственно (25-гидроксихолекальциферол и 25-гидроксиэргокальциферол). Именно концентрация 25-ОН витамин Д3 исследуется в крови, когда Вы сдаете анализ на витамин Д, т.к. его уровень в крови лучше всего отражает его запасы в организме, хотя и косвенно, т.к. большая часть витамина Д депонируется в жировой ткани (в виде неактивного витамина Д).

Дефицит паратиреоидного гормона, обусловленный повреждением паращитовидных желез (хирургическое удаление, облучение, аутоиммунное воспаление и т.д.) также приводит к снижению активности 1α-гидроксилазы. Это, в свою очередь, вызывает гипокальциемию (низкий уровень кальция в крови), проявляющуюся мышечными судорогами, а в тяжелых случаях - спазмом дыхательной мускулатуры, который без своевременной терапии приводит к летальному исходу.

Очевидно, что при дефиците 1α-гидроксилазы любой этиологии терапия препаратами нативного витамина Д, т.е. колекальциферола (в названии препарата первой буквой будет «к», а не «х», что, вероятно, отсылает к английскому («cholecalciferol») произношению этого слова) будет совершенно неэффективной или малоэффективной, т.к. для появления у нативного витамина Д биологической активности необходимы два этапа его гидроксилирования: 25-гидроксилазой в печени и 1α-гидроксилазой в почках. Поэтому с целью лечения таких состояний применяются препараты активных форм витамина Д: кальцитриол (синтетический), не требующий дополнительных превращений, и альфакальцидол - витамин Д, уже имеющий гидроксильную группу в первом положении, а, следовательно, не нуждающийся в 1α-гидроксилазе (она как раз и присоединяет к витамину Д гидроксильную группу в первом положении), но требующий гидроксилирования в 25-м положении, что осуществляется печеночной 25-гидроксилазой.

Функции витамина Д (говоря о функциях и эффектах витамина Д, я имею в виду именно кальцитриол) в организме можно условно разделить на две категории:

• Действие на обмен кальция, фосфора и костный метаболизм (классические эффекты)
• Внекостные (плейотропные) эффекты витамина Д.

Основными мишенями витамина Д для осуществления его классических эффектов (регуляция фосфорно-кальциевого и костного обменов) являются: тонкий кишечник, почки, костная ткань. Все действия витамина Д в этих органах направлены на поддержание постоянства концентрации кальция в крови.

Функции витамина Д в тонком кишечнике. Кальций всасывается в кишечнике двумя путями: парацеллюлярным (межклеточным),на который витамин Д никак не влияет, и трансцеллюлярным (через клетку), стимулируемым витамином Д.

Трансцеллюлярный путь, который встречается только в 12-перстной кишке, проходит в 3 этапа. Сначала ион кальция проникает в клетку кишечника (энтероцит) сквозь апикальную мембрану (ту часть клеточной стенки, которая обращена в сторону просвета кишечника) через специальный кальциевый канал и, возможно путем эндоцитоза. В энтероците ионы кальция связываются с белком кальбиндином и захватываются некоторыми клеточными органеллами, такими как эндоплазматический ретикулюм. Это обеспечивает поддержание необходимого градиента концентраций кальция между полостью кишечника (где его много) и энтероцитом (где его мало в свободной форме, т.к. он либо связан с кальбиндином, либо поглощен клеточными органеллами), необходимого для его движения в клетку (из области с большей концентрацией в область с меньшей концентрацией, т.е. по градиенту). На третьем этапе кальций, освобожденный от связи с кальбиндином и вышедший из эндоплазматического ретикулюма, покидает клетку сквозь базолатеральную мембрану через кальциевый насос (кальциевую АТФазу), активно выкачивающий кальций из клетки с затратой энергии, и через натрий-кальциевый обменник, выпускающий из клетки 1 ион кальция взамен на 3 иона натрия. Все три этапа трансцеллюлярного всасывания кальция 12-перстной кишке стимулируются витамином Д (синтез кальциевых каналов апикальной мембраны, синтез кальбиндина, кальциевых насосов и натрий-кальциевых обменников базолатеральной мембраны).

В тонком кишечнике витамин Д также стимулирует всасывание фосфата.

Функции витамина Д в почке.

В почках витамин Д в синергии с паратиреоидным гормоном (паратгормоном) паращитовидных желез усиливает реабсорбцию (обратное всасывание из первичной мочи в кровь) кальция в дистальных извитых канальцах нефрона, что уменьшает потери кальция с мочой. Механизм всасывания кальция в канальцах схож с механизмом его всасывания в тонком кишечнике - в процесс так же вовлечены кальций-связывающие белки. Витамин Д способствует и реабсорбции фосфата в почках, но данный эффект, как и эффект на реабсорбцию кальция гораздо более выражен у паратиреоидного гормона, который способствует реабсорбции кальция, но препятствует реабсорбции фосфата. При низком уровне паратиреоидного гормона в крови отмечаются гиперкальциурия (высокий уровень кальция в моче) не смотря на адекватный уровень витамина Д. Кроме того, в почках кальцитриол блокирует активность 1α-гидроксилазы, т.е. препятствует образованию нового кальцитриола из 25-ОН витамина Д.

Функции витамина Д в кости.

Действие витамина Д на кость комплексное и включает прямы и непрямые эффекты. Общим эффектом витамина Д на костную ткань является увеличение притока кальция в кость. Однако, по большей части это обусловлено его непрямыми эффектами, увеличивающими доступность кальция, а именно улучшением его всасывания в кишечнике и усиленной реабсорбцией в почках. Прямые эффекты витамина Д на кость выбывают мобилизацию кальция из нее. Рецепторы витамина Д присутствуют и в остеобластах и в остеокластах. В ответ на действие витамина Д остеобласты продуцируют ряд белков, включающий щелочную фосфатазу, коллагеназу, активатор плазминогена. Совместно с паратиреоидным гормоном витамин Д стимулирует развитие остеокластов из их предшественников и увеличивает их активность, что приводит к усилению резорбции (разрушения) костной ткани. Это явление подтверждает эксперимент, проведенный на животных с индуцированным рахитом (им был искусственно создан дефицит витамина Д), получающим диету с низким содержанием кальция. После назначения им препаратом витамина Д, концентрация кальция в их крови увеличилась, чего не произошло бы, если прямым эффектом витамина Д на кость был усиленный захват ей кальция из кровотока. В тоже время непрямые эффекты витамина Д в кишечнике и почках преобладают над его прямыми эффектами на кость, и суммарно в физиологических дозах витамина Д улучшает минерализацию костной ткани.

Кроме своего эффекта фосфорно-кальциевый обмен и минерализацию костной ткани, витамин Д потенциально может регулировать множество других клеточных функций. Рецепторы витамина Д (VDR) присутствуют практически во всех ядросодержащих клетках. Около 3% человеческого генома находится под контролем кальцитриола, и минимум 10 различных тканей организма, помимо почек, способны синтезировать 1α-гидроксилазу, превращающую малоактивный 25-ОН витамин Д в наиболее активный кальцитриол.

Существует большое количество эпидемиологических данных, свидетельствующих о том, что риск заболевания раком, инфекционными, аутоиммунными и сердечно-сосудистыми болезнями выше при уровне витамина Д крови ниже 20 нг/мл (признанной в РФ нормой являются значения 30-100 нг/мл). В тоже время, отсутствуют убедительные данные рандомизированных клинических исследований, доказывающих, что дополнительный прием витамина Д в виде добавок снижает риск развития указанных заболеваний. Кроме того, нет также данных, позволяющих установить уровни витамина Д в крови, оптимальные для проявления им своих «внекостных» эффектов. Поэтому, например, специалисты медицинского общества UpToDate не рекомендуют стремиться к более высоким значениям уровня витамина Д в крови, чем те, которые рекомендованы для поддержания костного здоровья.

Влияние витамина Д на мышечную ткань.

Обзорные исследования позволили выявить ассоциацию между низким уровнем витамина Д в крови (ниже 10-20 нг/мл) и мышечной слабостью у детей и пожилых людей. Однако, причинно-следственную связь между приемом витамина и устранением мышечной слабости в рандомизированных исследованиях убедительно не установлена и, как следствие, не определен оптимальный уровень витамина Д крови для поддержания мышечной силы. По данным имеющихся исследований наибольшие увеличение мышечной силы в результате приема колекальциферола наблюдалось и лиц с исходным уровнем витамина Д ниже 10 нг/мл, т.е. с выраженным дефицитом витамина Д.

В тоже время существуют сведения о том, что прием витамина Д периодически, но в высоких дозах (500 000 МЕ 1 раз в год или 60 000 МЕ 1 раз в месяц), временно повышает риск падений у пожилых пациентов.

Влияние витамина Д на риск развития рака.

Влиянию витамина Д на клеточную пролиферацию (деление клеток) и риск развития рака посвящено большое количество научной литературы. Исследования in vitro («в пробирке») показали, что кальцитриол и его аналоги способны подавлять пролиферацию клеток путем активации или инактивации большого количества генов.

На сегодняшний день нет достаточных доказательств того, что прием витамина Д может профилактировать развитие рака. Мета-анализ 18 рандомизированных исследований, в которые были включены преимущественно пожилые женщины, не показал какого-либо влияния приема витамина Д на риск развития рака. Однако, большая часть исследуемых исходно не имела дефицита витамина Д (средний уровень 27-32 нг/мл), поэтому эксперты все же рекомендуют прием витамина Д лицам с уровнем витамина Д ниже 20 нг/мл.

Схожие данные были получены и при исследовании влияния приема витамина Д на течение уже имеющегося рака. В одном из таких исследований пациенты с I-III стадиями рака ЖКТ (колоректального, желудочного, пищеводного) получали по 2000 МЕ витамина Д в день (контрольная группа получала плацебо). В другом исследовании пациенты поздней стадией колоректального рака были разделены на 2 группы, одна из которых получала витамин Д в дозе 8000 МЕ в сутки, а вторая - в стандартной (не для РФ) дозе 400 МЕ в сутки. Пациенты, принимающие более высокие дозы, имели статистически незначимое двухмесячное увеличение PFS (Progression—free survival, т.е. периода времени без прогрессирования заболевания).

Витамин Д может оказывать эффекты на почти все клетки иммунной системы, большая часть из которых имеют рецепторы витамина Д (VDR). Таким образом, дефицит или избыток активного витамина Д (кальцитриола) может влиять на все аспекты врожденного и приобретенного иммунитета.

Приобретенный иммунитет.

Кальцитриол нарушает созревание дендритных клеток, участвующих в активации клеточного иммунитета. Таким образом, он выступает в роли иммуномодулятора и теоретически мог бы снижать риск развития аутоиммунных заболеваний, как это было показано в исследованиях на животных.

• Рассеянный склероз. Проспективное исследование «случай-контроль»(не самый достоверный способ научных доказательств), проведенное на более чем 7000 000 американских военнослужащих, показало, что при уровне витамина Д в крови менее 20 нг/мл риск развития рассеянного склероза в течение жизни увеличивается в 2 раза, по сравнению с лицами с более высоким уровнем витамина Д. Три независимых рандомизированных исследования подтвердили причинно-следственную между генетически обусловленной низкой продолжительностью жизни 25-ОН витамина Д в крови и риском развития рассеянного склероза в течение жизни. Однако, по прежнему не проведено рандомизированных исследований, доказывающих эффективность и безопасность дополнительного приема препаратов витамина Д с целью снижения этих рисков.

Врожденный иммунитет. Причинно-следственная связь между уровнем витамина Д в крови и риском инфекций убедительно не установлена.

Хотя витамин Д снижает активность приобретенного иммунитета (как минимум за счет подавления созревания дендритных клеток), он повышает активность врожденной иммунной системы, в частности макрофагов и моноцитов. Воздействие моноцитов и/или макрофагов на бактериальные инфекции сопровождается увеличением количества рецепторов витамина Д и активности 1α-гидроксилазы в этих клетках, что в течение 48 часов приводит к увеличению продукции иммунных белков дефензинов, активных в отношении некоторых бактерий. Кроме того, существует гипотеза (всего лишь гипотеза!), что осенне-зимняя сезонность простудных вирусных инфекций обусловлена снижением запасов витамина Д в организме людей в эти периоды.

• Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ). На сегодняшний день недостаточно доказательств того, что прием препаратов витамина Д может снижать частоту обострения ХОБЛ. В мета-анализе трех клинических исследований, посвященных этому вопросу, прием витамина Д не изменил общую частоту обострений ХОБЛ, однако были продемонстрированы его защитные эффекты у пациентов с исходным уровнем витамина Д ниже 10 нг/мл, т.е. среди тех, кому в любом случае следовало бы принимать витамин Д для профилактики костных осложнений.

В исследованиях на животных было показано, что витамина Д способен подавлять активность ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), регулирующей артериальное давление. К тому же, выявлена способность кальцитриола подавлять тромбогенез (образование тромба) и усиливать фибринолиз (разрушение фибрина, входящего в состав тромба).

Хотя обсервационные исследования показали ассоциацию между низким уровнем витамина в крови и риском артериальной гипертензии и сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда и т.д.), большинство рандомизированных клинических исследований не продемонстрировало преимуществ от приема препаратов витамина Д для профилактики и лечения этих состояний. Кроме того, в указанных исследованиях лиц с низким уровнем витамина Д и высоким артериальным давлением объединял еще один фактор - ожирение, являющееся известным фактором риска артериальной гипертензии.

Витамин Д и сахарный диабет.

Некоторые (но не все) обсервационные исследования на людях показали связь между низким уровнем витамина Д и риском развития СД 1 типа, что, вероятно, связано с влиянием кальцитриола на систему приобретенного иммунитета, в частности на дендритные клетки, о чем я писал выше. Несколько обсервационных исследований типа «случай-контроль» (т.е. не самых надежных) показали, что прием витамина Д младенцами снижает последующий риск развития СД 1 типа на ~30%.

Уровень витамина Д у пациентов с СД 2 типа и ожирением почти всегда снижен, но причинно-следственная связь не ясна. В нескольких исследованиях, в том числе проспективных, СД 2 типа был ассоциирован с низким уровнем витамина Д. В тоже время, проведенные на сегодняшний день исследования, оценивающие влияние приема витамина Д на уровень глюкозы крови и степень инсулинорезистентности у пациентов с СД 2 типа, показали либо отсутствие влияние, либо очень ограниченный эффект. Хотя, в одном исследовании южно-азиатских женщин с выраженным дефицитом витамина Д, живущих в Новой Зеландии, 6-месячный прием витамина Д способствовал умеренному улучшению чувствительности к инсулину.

Влияние витамина Д на нейропсихическую функцию.

В головном мозге человека имеются рецепторы витамина Д и 1α-гидроксилаза, необходимая для образования кальцитриола (активной формы витамина Д). Благодаря своим эффектам на пролиферацию (деление), дифференцировку, миграцию, апоптоз (запрограммированную гибель) клеток витамин Д потенциально может играть важную роль в развитии головного мозга, а его дефицит в пренатальном (внутриутробном) периоде, предположительно, может повышать риск нейропсихических заболеваний, таких как шизофрения. Хотя, на уже сформировавшийся головной мозг витамин Д оказывает минимальное влияние.

Низкий уровень витамина Д часто обнаруживается у пациентов с депрессией и болезнью Альцгеймера. Однако, мета-анализ шести клинических исследований, оценивающих влияние приема витамина Д и плацебо на пациентов с депрессий или риском развития депрессии, не показал значимой разницы, а дефицит витамина Д у таких пациентов может быть следствием их низкой мобильности и, соответственно, малому времени нахождения под солнечными лучами.

Витамин Д и исходы беременности.

Дефицит витамина Д у беременной женщины может иметь краткосрочные (преэклампсия и т.д.) и долгосрочные последствия (фосфорно-кальциевый обмен, иммунные расстройства и т.д. и новорожденного). На сегодняшний день нет четкого представления о том, с какого периода нужно начинать прием витамина Д беременной женщине (в опубликованных данных исследований самым ранним сроком интервенции является конец первого триместра), а также о максимально допустимой дозе витамина Д во время беременности (эмпирически установленной максимальной дозой на сегодняшний день является 4000 МЕ в сутки).

Растет число клинических исследований, оценивающих эффекты от приема витамина Д во время беременности, некоторые из которых показали снижение риска преждевременных родов и рождения ребенка (в срок) с низкой массой тела. Примечательно, что при мета-анализе 24 исследований (5405 участниц), было установлено, что прием витамина Д в дозах менее 2000 МЕ в сутки снижал риск преждевременных родов и неонатальной (родовой) смертности, но его прием в дозах более 2000 МЕ в сутки - нет.

Крупное (1300 участников) плацебо-контролируемое исследование беременных женщин с дефицитом витамина Д (средний уровень 11 нг/мл) не показало значимых эффектов от приема витамина Д (дозы от 4200 до 28000 МЕ в неделю) во время беременности (с 17-26-й недели) и в период лактации на такие исходы как преждевременные роды, низкий вес при рождении и другие антропометрические параметры.

Некоторые исследования, оценивающие долгосрочные последствия дефицита витамина Д у беременных женщин на костное здоровье их детей, не показали какой-то разницы по сравнению детьми женщин, не имеющих дефицита витамина Д. Однако, одно исследование продемонстрировало преимущество от приема большей дозы витамина Д (2800 МЕ против стандартных для США 400 МЕ) в минеральной плотности костной ткани детей.

1. Препаратами выбора для профилактики дефицита витамина Д являются:

·Колекальциферол (витамин D3)

· Эргокальциферол (витамин D2)

2. Взрослым лицам для профилактики дефицита витамина Д рекомендуется поступление 800-1000 витамина Д в сутки (2 капли Вигантола, Аквадетрима и т.д.)

3. Беременным и кормящим женщинам для профилактики дефицита витамина Д рекомендуется получать 800-2000 МЕ витамина Д в сутки

4.Не рекомендуется без лабораторного контроля длительно (более 6 месяцев) принимать витамин Д в суточной дозе более 4000 МЕ (8 капель) и 10000 МЕ (20 капель) лицам с факторами риска дефицита (выраженное ожирение,синдром мальабсорбции и др.).

5. Рутинное назначение препаратов витамина К при лечении дефицита и недостаточности витамина Д не рекомендуется.