Автор статьи: Севидов Дмитрий Олегович
Врач-эндокринолог
Опыт работы 9 лет
Опыт работы 9 лет
Лептин и процесс снижения веса. Какая взаимосвязь?
Лептин представляет особый интерес для эндокринологов и для людей, которые не любят вставать на весы, т.к. одним из наиболее значимых эффектов лептина является регуляция потребления пищи - лептин подавляет аппетит и ускоряет чувство насыщения.
Лептин - это гормон, который синтезируется преимущественно в адипоцитами (клетками жировой ткани), хотя какое-то его количество синтезируется в плаценте, скелетных мышцах, яичниках, костном мозге, различных клетках желудка. Лептин, как и другие гормоны, оказывает свой эффект на клетки-мишени путем взаимодействия со специфическими рецепторами (рецепторами к лептину, LEPR), широко представленными в различных тканях организма. Как следствие, нарушение работы рецепторов препятствует реализации лептином его физиологического эффекта.
Рецепторы к лептину (LEPR) Существует как минимум 6 различных типов (изоформ) рецепторов к лептину: LEPR-a, LEPR-b, LEPR-c, LEPR-d, LEPR-e и LEPR-f. Все изоформы лептиновых рецепторов кодируется одним и тем же геном LEPR. Короткая изоформа лептинового рецептора, представленная в различных тканях, служит для транспорта лептина в головной мозг. Существует также циркулирующая в крови изоформа лептинового рецептора (LEPR-e), играющая роль лептин-связывающего белка и способная модулировать его действие (снижать активность). Изоформа LEPR-b экспрессируется в том числе и в клетках иммунной системы, благодаря чему лептин способен регулировать иммунитет (а именно баланс Th1 и Th2 лимфоцитов), а также в клетках оси гипоталамус-гипофиз-половые железы, благодаря чему осуществляется влияние на репродуктивную функцию.
Наиболее «длинной» изоформой лептинового рецептора является LEPR-b. Эта изоформа представлена во множестве тканей, но наиболее важно то, что она распространена в нейронных ядрах гипоталамуса и ствола мозга, участвующих в регуляции потребления пищи. Мутация в данных рецепторах может приводить к тяжелому ожирению.
Концентрация лептина в крови коррелирует общим содержанием жира в организме. При этом более крупные адипоциты (жировые клетки) продуцируют больше лептина, чем адипоциты меньшего размера. Фактически, лептин «сообщает» головному мозгу о количестве жировой ткани (т.е. энергетических резервов) в организме, исходя из чего, в последствии, определяются темпы расхода энергии.
Однако, избыточное потребление калорийной пищи увеличивает концентрацию лептина в крови примерно на 40% в течение 12 часов, т.е. задолго до каких-либо изменений в запасах жировой ткани.
Напротив, синтез лептина у людей с нормальным весом и ожирением довольно быстро снижается во время голодания: его уровень в крови уменьшается на 60-70% от исходных значений в течение 2 дней и на 80% в течение 3 дней голодания (т.е. до того, как жировые запасы хоть сколько-нибудь уменьшатся), что указывает на то, что лептин функционирует не только как индикатор запасов жировой ткани, но и как маркер быстрых изменений в количестве поступающих с едой энергетических ресурсов.
Рецепторы к лептину (LEPR) Существует как минимум 6 различных типов (изоформ) рецепторов к лептину: LEPR-a, LEPR-b, LEPR-c, LEPR-d, LEPR-e и LEPR-f. Все изоформы лептиновых рецепторов кодируется одним и тем же геном LEPR. Короткая изоформа лептинового рецептора, представленная в различных тканях, служит для транспорта лептина в головной мозг. Существует также циркулирующая в крови изоформа лептинового рецептора (LEPR-e), играющая роль лептин-связывающего белка и способная модулировать его действие (снижать активность). Изоформа LEPR-b экспрессируется в том числе и в клетках иммунной системы, благодаря чему лептин способен регулировать иммунитет (а именно баланс Th1 и Th2 лимфоцитов), а также в клетках оси гипоталамус-гипофиз-половые железы, благодаря чему осуществляется влияние на репродуктивную функцию.
Наиболее «длинной» изоформой лептинового рецептора является LEPR-b. Эта изоформа представлена во множестве тканей, но наиболее важно то, что она распространена в нейронных ядрах гипоталамуса и ствола мозга, участвующих в регуляции потребления пищи. Мутация в данных рецепторах может приводить к тяжелому ожирению.
Концентрация лептина в крови коррелирует общим содержанием жира в организме. При этом более крупные адипоциты (жировые клетки) продуцируют больше лептина, чем адипоциты меньшего размера. Фактически, лептин «сообщает» головному мозгу о количестве жировой ткани (т.е. энергетических резервов) в организме, исходя из чего, в последствии, определяются темпы расхода энергии.
Однако, избыточное потребление калорийной пищи увеличивает концентрацию лептина в крови примерно на 40% в течение 12 часов, т.е. задолго до каких-либо изменений в запасах жировой ткани.
Напротив, синтез лептина у людей с нормальным весом и ожирением довольно быстро снижается во время голодания: его уровень в крови уменьшается на 60-70% от исходных значений в течение 2 дней и на 80% в течение 3 дней голодания (т.е. до того, как жировые запасы хоть сколько-нибудь уменьшатся), что указывает на то, что лептин функционирует не только как индикатор запасов жировой ткани, но и как маркер быстрых изменений в количестве поступающих с едой энергетических ресурсов.
Лептин способствует снижению массы тела путем регуляции потребления пищи и расхода энергии.
Влияние на репродуктивную функцию
Предполагается что лептин регулирует работу оси гипоталамус-гипофиз-яичники, действуя на ее центральные (гипоталамус) и периферические (яичники) звенья. В ЦНС лептин способствует увеличению секреции гонадотропин-рилизинг гормона(ГнРГ), действуя опосредованно через регуляцию синтеза нейропептида Y, галаниноподобного белка, МСГ и эндогенных опиоидов. ГнРГ, в свою очередь, стимулирует синтез лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) необходимых для нормального протекания менструального цикла, подразумевающего синтез эстрадиола (наиболее активного женского полового гормона) и овуляцию (разрыв созревшего фолликула с выходим ооцита (яйцеклетки) в маточную трубу, где может произойти оплодотворение).
Молодые женщины с нервной анорексией и спортсменки с гипоталамической аменореей (связанной с потерей веса из-за соблюдения режима питания и физических нагрузок) имеют низкие уровни лептина в крови, что приводит к снижению секреции гонадотропинов (ЛГ и ФСГ). Повышение уровня лептина у таких женщин до нормальных значений (путем увеличения калорийности диеты или введением синтетического лептина) приводит к восстановлению менструального цикла.
Ось гипоталамус-гипофиз-яичники С другой стороны, высокие концентрации лептина у женщин, страдающих ожирением, могут нарушать нормальное созревания ооцита (яйцеклетки) в течение менструального цикла.
Влияние на костный метаболизм
Лептин, предположительно, имеет прямое действие на костную ткань, а также косвенное, повышая уровни эстрадиола и ИФР-1, препятствующих разрушению кости, и снижая уровень кортизола крови, способствующего костной резорбции.
Однако, в качестве доказательств положительного действия лептина на костную ткань часто приводятся эффекты метрелептина (синтетического препарата лептина) на костный обмен у женщин с гипоталамической аменореей, у которых из-за низкого уровня лептина (как результат ограничения калорийности рациона и интенсивных физических нагрузок) снижена секреция ГнРГ, ЛГ, ФСГ и эстрадиола, являющего важнейшим фактором защиты кости от резорбции. Т.е., вероятно, именно восстановлением синтеза эстрадиола обусловлены положительные эффекты лептина на кость, а не его прямым действием.
Влияние на иммунную функцию
Низкий уровень лептина в крови оказывает негативное влияние на иммунную функцию, а именно на баланс Th1 и Th2 лимфоцитов. Также дефицит лептина приводит уменьшению количества CD4-лимфоцитов (Т-хелперов). Восстановление нормального уровня лептина устраняет данные нарушения.
Врожденные дефекты синтеза лептина и лептиновых рецепторов Врожденный абсолютный дефицит лептина обусловлен мутаций гена, кодирующего его синтез. При этом заболевании жировая ткань, не смотря на свое избыточное количество, не способна производить лептин вовсе или производит его дефектный (биологически неактивный) вариант.
Врожденный дефицит лептина характеризуется развитием выраженного ожирения и гиперфагии (патологически усиленного аппетита) в детском возрасте, сопровождающегося гиперинсулинемией (высоким уровнем инсулина крови), что обусловлено инсулинорезистентностью. У большинства пациентов развивается гипогонадотропный гипогонадизм - низкий уровень половых гормонов, обусловленный дефицитом ЛГ и ФСГ (гонадотропинов), которые в норме стимулируют их синтез в половых железах (яичках и яичниках). Дефицит лептина приводит к снижению синтеза тиреотропного гормона (ТТГ) гипофизом, а также к иммунным нарушениям.
Схожие проявления, однако выраженные в меньшей степени, имеют место и при дефиците рецепторов к лептину, так же обусловленной генной мутацией. Важным отличием данного заболевания от врожденного дефицита лептина является высокие значения лептина в крови, т.е. его синтез в жировых клетках не нарушен или даже усилен. И если при дефиците лептина прием его синтетического аналога устраняет большинство проявлений заболевания, то при дефиците рецепторов к лептину препарат будет совершенно не эффективен, т.к. его действие как раз-таки осуществляется через эти рецепторы.
Предполагается что лептин регулирует работу оси гипоталамус-гипофиз-яичники, действуя на ее центральные (гипоталамус) и периферические (яичники) звенья. В ЦНС лептин способствует увеличению секреции гонадотропин-рилизинг гормона(ГнРГ), действуя опосредованно через регуляцию синтеза нейропептида Y, галаниноподобного белка, МСГ и эндогенных опиоидов. ГнРГ, в свою очередь, стимулирует синтез лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) необходимых для нормального протекания менструального цикла, подразумевающего синтез эстрадиола (наиболее активного женского полового гормона) и овуляцию (разрыв созревшего фолликула с выходим ооцита (яйцеклетки) в маточную трубу, где может произойти оплодотворение).
Молодые женщины с нервной анорексией и спортсменки с гипоталамической аменореей (связанной с потерей веса из-за соблюдения режима питания и физических нагрузок) имеют низкие уровни лептина в крови, что приводит к снижению секреции гонадотропинов (ЛГ и ФСГ). Повышение уровня лептина у таких женщин до нормальных значений (путем увеличения калорийности диеты или введением синтетического лептина) приводит к восстановлению менструального цикла.
Ось гипоталамус-гипофиз-яичники С другой стороны, высокие концентрации лептина у женщин, страдающих ожирением, могут нарушать нормальное созревания ооцита (яйцеклетки) в течение менструального цикла.
Влияние на костный метаболизм
Лептин, предположительно, имеет прямое действие на костную ткань, а также косвенное, повышая уровни эстрадиола и ИФР-1, препятствующих разрушению кости, и снижая уровень кортизола крови, способствующего костной резорбции.
Однако, в качестве доказательств положительного действия лептина на костную ткань часто приводятся эффекты метрелептина (синтетического препарата лептина) на костный обмен у женщин с гипоталамической аменореей, у которых из-за низкого уровня лептина (как результат ограничения калорийности рациона и интенсивных физических нагрузок) снижена секреция ГнРГ, ЛГ, ФСГ и эстрадиола, являющего важнейшим фактором защиты кости от резорбции. Т.е., вероятно, именно восстановлением синтеза эстрадиола обусловлены положительные эффекты лептина на кость, а не его прямым действием.
Влияние на иммунную функцию
Низкий уровень лептина в крови оказывает негативное влияние на иммунную функцию, а именно на баланс Th1 и Th2 лимфоцитов. Также дефицит лептина приводит уменьшению количества CD4-лимфоцитов (Т-хелперов). Восстановление нормального уровня лептина устраняет данные нарушения.
Врожденные дефекты синтеза лептина и лептиновых рецепторов Врожденный абсолютный дефицит лептина обусловлен мутаций гена, кодирующего его синтез. При этом заболевании жировая ткань, не смотря на свое избыточное количество, не способна производить лептин вовсе или производит его дефектный (биологически неактивный) вариант.
Врожденный дефицит лептина характеризуется развитием выраженного ожирения и гиперфагии (патологически усиленного аппетита) в детском возрасте, сопровождающегося гиперинсулинемией (высоким уровнем инсулина крови), что обусловлено инсулинорезистентностью. У большинства пациентов развивается гипогонадотропный гипогонадизм - низкий уровень половых гормонов, обусловленный дефицитом ЛГ и ФСГ (гонадотропинов), которые в норме стимулируют их синтез в половых железах (яичках и яичниках). Дефицит лептина приводит к снижению синтеза тиреотропного гормона (ТТГ) гипофизом, а также к иммунным нарушениям.
Схожие проявления, однако выраженные в меньшей степени, имеют место и при дефиците рецепторов к лептину, так же обусловленной генной мутацией. Важным отличием данного заболевания от врожденного дефицита лептина является высокие значения лептина в крови, т.е. его синтез в жировых клетках не нарушен или даже усилен. И если при дефиците лептина прием его синтетического аналога устраняет большинство проявлений заболевания, то при дефиците рецепторов к лептину препарат будет совершенно не эффективен, т.к. его действие как раз-таки осуществляется через эти рецепторы.
И напоследок:
- Дефицит лептина и лептиновых рецепторов действительно существует и способен вызывать ожирение. Однако, эти состояния развиваются крайне редко и проявляется в детском возрасте, но никак не после 30-40 лет.
- Нечувствительность к лептину (лептинорезистентность) чаще всего обусловлена его высокими концентрациями крови в течение длительного времени и является адаптационной реакцией организма (как и инсулинорезистентность). Лептинорезистентность - следствие ожирения, а не наоборот.
- Определение уровня лептина в крови у взрослого человека с ожирением не имеет никакой диагностической ценности: скорее всего он будет повышен ввиду той самой лептинорезистентности.
- Лечение препаратами синтетического лептина в РФ недоступно. Но даже при наличии зарегистрированных препаратов у лиц с обычным ожирением, коих абсолютное большинство, их эффективность сводилась бы к минимуму (если не вводить препарат в мозг, конечно)